Communications scientifiques

Nous publions ici (par ordre de date) les preprints et communications que des chercheurs nous font l'honneur de nous adresser.

PARCOURS MEDICAL INITIAL (de la description des premiers symptômes aux traitements usuels) DE PATIENTS ATTEINTS D'ALGIE VASCULAIRE DE LA FACE

(texte mis en ligne le 13.01.2010)

Thèse pour le Doctorat en Médecine, présentée et soutenue le 15/12/2009 à la Faculté de Médecine de Tours.

Auteur : Dr Pierre-Hugues LANCIAL

La version pdf de la thèse est téléchargeable.

Protocole de traitement des formes graves d’algie vasculaire de la face par stimulation cérébrale hypothalamique intraventriculaire.

(texte mis en ligne le 12.01.2010)

Les patients porteurs d’une forme grave d’algie vasculaire (AVF) de la face sont parfois résistants à tout traitement médical. Il a été récemment montré qu’une région du cerveau, l’hypothalamus postérieur, était impliquée lors des crises d’algies vasculaires. Des essais cliniques menés en Italie et en France consistant à évaluer l’efficacité du traitement neurochirurgical de ces troubles, par implantation d’une électrode dans l’hypothalamus, sont en cours. Ce traitement par Stimulation Cérébrale Profonde (SCP) à Haute Fréquence (SHF) a été mise au point et utilisée depuis 1987 pour le traitement des mouvements anormaux (Parkinson, tremblement essentiel, dystonies). Depuis, plus de 40 000 patients ont été traités ainsi dans le monde.

La région du cerveau concernée lors de l’AVF est l’hypothalamus postérieur, située en profondeur et difficile d’accès, pouvant présenter un risque chirurgical car située dans une région fonctionnelle où se situent des circuits de la mémoire, des circuits contrôlant la production hormonale etc…

Pour cette raison, et afin de valider l’efficacité et les effets indésirables d’une nouvelle technique, une étude pilote a donc été initiée à Grenoble sous la responsabilité des Pr Benabid et Pr Chabardès, consistant à implanter une seule électrode dans l’hypothalamus, en « passant » par des cavités normales du cerveau, les ventricules. L’avantage d’une telle technique serait de limiter le nombre d’électrodes à une seule pouvant stimuler les 2 côtés simultanément permettant possiblement d’améliorer l’efficacité, et surtout de limiter le risque hémorragique à proximité de cette région fonctionnelle puisque l’électrode est positionnée au contact de la paroi du ventricule, sans pénétrer l’hypothalamus.

A ce jour, 3 patients ont été opérés selon cette technique, 2 dans le cadre du présent protocole. Le premier patient opéré il y a 3 ans a une diminution de plus de 90% du nombres de crises algiques. Les résultats définitifs de l’essai clinique actuel ne seront connus qu’à la fin de l’étude (3 patients supplémentaires doivent être inclus).

Les critères généraux d’inclusion sont :

• homme ou femme d’âge compris entre 18 et 55 ans,
• les femmes en âge de procréer devront suivre une méthode contraceptive jugée suffisamment efficace par l’investigateur. Dans ce cas un test de grossesse sera effectué à l’inclusion.
• suivi en ambulatoire ou hospitalisé
• maîtrisant la langue française et capable de comprendre les procédures de l’étude et notamment compléter les auto-questionnaires utilisés
• pris en charge par la sécurité sociale
• Résidant en France et n’ayant pas de projet de déménagement dans les deux ans qui viennent

Les critères d’inclusion spécifiques pour les patients souffrant d’algies vasculaire de la face:

Pour êtres éligibles pour cette étude les patients devront présenter un trouble vasomoteur de la face rebelle au traitement médical et à l’oxygénothérapie et presenter des critères de gravité suffisants pour être justiciables d’une approche chirurgicale. Dans un souci d’homogénéité avec d’autres études encours, les critères d’inclusion et d’exclusion de cette série sont semblables à ceux en vigueur dans l’essai contrôlé multicentrique actuellement coordonné par le Dr Michel Lantéri-Minet à Nice (Les investigateurs grenoblois remercient le Dr Lanteri-Minet et le Dr Fontaine d’avoir bien voulu leur communiquer le texte de leur PHRC).

• patient souffrant d’une AVF chronique répondant aux critères diagnostiques de l'International Headache Society (Headache Classification Committee of IHS, 2004) évoluant sur le mode chronique depuis plus de trois ans.
• patient n’ayant pas répondu aux trois modalités de traitement prophylactique que sont : le vérapamil jusqu’à une posologie de 960 mg/j, le lithium avec une lithémie comprise entre 0,6 et 0,9 mEq / l et l’association des deux (la réponse inadéquate étant définie par l’inefficacité, l’efficacité insuffisante ou la survenue d’effets secondaires ayant entraîné l’interruption du traitement).
• patient ayant donné son consentement éclairé signé ;

Pour tout renseignement complémentaire, contacter :
Pr Stéphan Chabardés,
Service de Neurochirurgie , CHU Michallon,
38043 Grenoble Cédex.
Tel : 04 76 76 75 59
Mel SChabardes@chu-grenoble.fr

Electrostimulation de l'hypothalamus

Cette solution pour le traitement des algies vasculaires de la face réfractaires aux traitements classiques a été initialement expérimentée en Italie (Pr Leone) et en Belgique (voir nos abstracts pour de plus amples informations). Une équipe française a pris le relais après intégration de l'analyse des succès et échecs de ces travaux. A continuation, le compte-rendu de son expérimentation.

(texte mis en ligne le 29.03.2009)

Traitement de l’algie vasculaire de la face réfractaire par stimulation cérébrale profonde : résultats de l’étude contrôlée multicentrique française

Compte rendu par le Dr Michel Lanteri-Minet (Département d’Evaluation et Traitement de la Douleur – Médecine Palliative du Pôle Neurosciences Cliniques du CHU de Nice) co-coordinateur de l’étude

L’algie vasculaire de la face (AVF), affection qui est clairement définie dans la classification diagnostique de l'International Headache Society et dont la prévalence est estimée à 1‰ dans la population générale, est la plus sévère des céphalées primitives. Cette sévérité est particulièrement importante dans les AVF chroniques qui représentent environ 10% des formes cliniques de cette affection. Bien que l’étiologie de l’AVF soit inconnue et que sa physiopathologie précise reste hypothétique, des données récentes de neuro-imagerie, reposant sur la tomographie en émission de positrons et la résonance magnétique en morphométrie basée sur le voxel, ont fait discuter le rôle clef de l’hypothalamus postero-inférieur qui est le siège d’une activation anormale et d’une augmentation de volume. Ces données ont conduit à proposer aux patients souffrant de la forme chronique de cette affection une neurostimulation électrique chronique ciblée sur cette région dans une approche « compassionnelle ». Depuis, sur la base d’une quarantaine d’observations colligées dans la littérature, cette technique est présentée comme l’alternative thérapeutique des formes les plus sévères d’AVF chroniques réfractaires. L’efficacité de la stimulation cérébrale profonde relatée dans ces observations a cependant été observée dans des conditions non contrôlées, c’est-à-dire sans comparaison de cette stimulation à la situation reproduisant les conditions de la stimulation cette dernière n’étant pas effective. La mise en place d’une étude contrôlée visant à reproduire ces conditions apparaissait donc indispensable. L’enjeu est majeur pour les patients souffrant d’une AVF chronique répondant peu ou pas aux traitements pharmacologiques. En effet, ces patients présentent un niveau d’intensité douloureuse pouvant être quasiment suicidaire et entraînant une altération majeure de leur qualité de vie, tout en étant exposés à un fort risque iatrogène lié à l’utilisation de posologies quotidiennes excessives de traitement abortif comme le sumatriptan sous-cutané (au-delà de 12 mg correspondant à deux injections d’Imiject®) ou de traitement prophylactique comme le vérapamil (au-delà de 960 mg). De plus, de tels patients sont actuellement dans une impasse thérapeutique, les autres possibilités neurochirurgicales, comme la thermocoagulation du ganglion de Glasser ou du ganglion sphéno-palatin, n’ayant aucunement été validées dans cette indication et la radio-chirurgie de la racine du trijumeau s’étant avérée trop toxique.

Ces éléments nous ont donc conduit à mettre en place une étude contrôlée qui a bénéficié du soutien des autorités sanitaires au travers du Programme Hospitalier de Recherche Clinique.

L’objectif de cette étude était de confirmer l’efficacité et la sécurité d’emploi de la stimulation cérébrale profonde dans l’algie vasculaire de la face chronique réfractaire.

Il s’agissait d’une étude multicentrique française (Lille, Lyon/Saint-Etienne, Nice, Toulouse) contrôlée en double aveugle construite selon un dessin croisé permettant chez le même patient la comparaison d’une séquence « on » (stimulateur allumé) et d’une séquence « off » (stimulateur éteint), les deux séquences durant 1 mois et étant randomisés (c’est-à-dire que leur succession on-off ou off-on étant choisie par tirage au sort). L’étude en double-aveugle était possible car la séquence « on » n’est pas identifiable par le patient ni par l’investigateur si ce dernier n’a pas réglé les paramètres de stimulation. Suite à cette phase randomisée, cette étude a comporté une phase d’extension ouverte de 10 mois au cours de laquelle le stimulateur restait allumé permettant une stimulation continue (le patient et l’investigateur sachant que la stimulation était effective). Le critère principal d’évaluation était la fréquence hebdomadaire des crises d’AVF en accord avec les recommandations de la société internationale d’étude des céphalées (International Headache Society). Les critères secondaires étaient : l’intensité des crises, la consommation hebdomadaire de sumatriptan sous-cutané, l’utilisation de l’oxygénothérapie, le retentissement émotionnel mesuré par l’échelle HAD et la qualité de vie mesurée par l’échelle SF-12.

Comme prévu dans le protocole, douze patients ont été inclus dans l’étude. Onze ont été implantés, ces onze patients ayant complété les phases randomisée et ouverte de l’étude. L’analyse statistique de la phase randomisée n’a pas mis en évidence de différence statistiquement significative entre la séquence « on » et la séquence « off ». A la fin de la phase ouverte, six des onze patients inclus signalaient une réduction de plus de 50 % de la fréquence des crises (dont trois une disparition totale des crises). Trois événements indésirables sérieux ont été rapportés : un patient avec infection cutanée en regard du stimulateur ayant imposé l’explantation–réimplantation, un patient ayant présenté une hémiparésie droite transitoire avec perte de connaissance lors de la stimulation test per-opératoire et un patient ayant développé des syncopes mictionnelles lors de la phase ouverte. Par ailleurs, l’événement indésirable principal a été l’induction de troubles oculomoteurs transitoires lors de la stimulation test. Aucune anomalie homéostéasique ou hormonale n’a été rapportée lors de l’évaluation clinique et biologique faite systématiquement tout au long de l’étude (phases randomisée et ouverte).

Dans sa phase randomisée, cette étude n’a donc pas permis de confirmer l’efficacité de la stimulation cérébrale profonde au cours de l’AVF chronique réfractaire. Néanmoins, les résultats de la phase ouverte (plus de 50 % de répondeurs à plus de 50 %) sont superposables aux données de la littérature obtenues dans des conditions non contrôlées. Cette divergence entre la négativité des résultats lors de la phase randomisée et la positivité de ceux de la phase d’extension réalisée en ouvert peut être expliquée en discutant deux hypothèses.

La première hypothèse repose sur une inefficacité de la stimulation faisant qu’un effet placebo (induit par les conditions chirurgicales et la prise en charge qui a suivi) expliquerait l’effet positif observé lors de la phase ouverte chez plus de la moitié des patients ayant participé à l’étude. Cette hypothèse paraît peu probable car elle suppose le maintien de l’effet placebo sur une longue période sachant que, par ailleurs, les patients ayant participé à l’étude étaient des patients souffrant d’une algie vasculaire de la face chronique réfractaire évoluant de plus de 3 ans et dont l’expression clinique était peu fluctuante.

La seconde hypothèse, que nous privilégions et qui l’est également par les équipes médicales étrangères avec lesquelles nous avons discuté de nos résultats, repose sur l’existence possible de biais méthodologiques. L’absence de différence statistiquement significative entre la séquence « on » et la séquence « off » lors de la phase randomisée pourrait être secondaire à ces biais méthodologiques. Tout d’abord les séquences thérapeutiques ont été peut-être trop courtes car le choix de la durée des séquences thérapeutiques (un mois) résultait des discussions préliminaires que nous avions eues avec l’équipe de Milan qui signalait alors un effet thérapeutique apparaissant en 2 à 4 semaines (depuis les données plaident pour un effet thérapeutique pouvant mettre plus de 4 semaines pour apparaître chez certains patients). Surtout, la petite taille de l’effectif de cette étude peut expliquer un manque de puissance statistique. Ce faible effectif est directement lié au calcul de l’effectif nécessaire préalablement fait et qui a reposé sur une variabilité relativement faible de la fréquence hebdomadaire des crises. En effet, aucune donnée n’étant disponible dans la littérature, cette variabilité (indispensable au calcul un nombre de patients nécessaires pour faire une étude clinique valide) avait été estimée à partir d’une étude pilote réalisée au CHU de Nice qui avait permis d’obtenir une variabilité qui était en fait bien moins importante que celle des patients ayant participé à l’étude. Cette différence entre la variabilité estimée et la variabilité réelle a fait minimiser le nombre de patients nécessaire pour répondre à la question posée dans de bonnes conditions statistiques. Enfin, le dernier biais est l’utilisation de paramètres de stimulation possiblement non optimaux. En effet, durant la phase randomisée les paramètres utilisés étaient ceux proposés par l’équipe de Milan, or certains des patients qui se sont avérés répondeurs lors de la phase ouverte ont vu ces paramètres modifiés et adaptés individuellement.

Considérant ces éléments et la « relative » sécurité d’emploi de la stimulation hypothalamique confirmée par notre étude, une réflexion est en cours pour construire une nouvelle étude contrôlée probablement selon un dessin expérimental différent (étude avec une randomisation enrichie initiale permettant d’utiliser la stimulation en ouvert afin de rechercher les paramètres optimaux puis une randomisation secondaire en deux groupes : un avec stimulateur « off » et l’autre le stimulateur restant en « on »). Une autre approche indispensable est la recherche des facteurs prédictifs de la réponse thérapeutique, c'est-à-dire des éléments cliniques qui permettraient de prédire avant l’intervention chirurgicale que le patient a une forte probabilité d’être répondeur. Cette recherche de facteurs prédictifs ne peut se faire qu’à l’échelle internationale en mettant en commun toutes les données obtenues par les équipes pratiquant la stimulation hypothalamique (cette mise en commun des données à débuté à l’initiative de l’équipe de Milan). Enfin, les perspectives de recherche clinique doivent considérer le récent développement de la stimulation occipitale qui est bien moins invasive mais qui, rappelons-le, n’a également pas fait la preuve de son efficacité dans des conditions contrôlées.

Cette exigence de validation de toute technique chirurgicale nous semble un préalable indispensable afin de ne pas donner de faux espoirs à des patients dont la situation clinique les rend prêts à « tout accepter ». Cette exigence de validation impose bien évidemment d’importantes contraintes. A ce titre, en mon nom personnel et en celui de toutes les médecins ayant réalisé cette étude, je souhaite remercier les patients ayant consenti à participer à cette étude. De même, je souhaite remercier l’AFCAVF pour la manière dont elle a accompagné et suivi le déroulement de cette recherche clinique.

Médecins ayant participé à cette étude :
Pr Serge Blond (Lille)
Dr François Dubois (Lille)
Dr Nelly Fabre (Toulouse)
Dr Denys Fontaine (Nice – centre coordonateur)
Pr Gilles Géraud (Toulouse)
Dr Michel Lantéri-Minet (Nice – centre coordonateur)
Pr Yves Lazorthes (Toulouse)
Dr Christian Lucas (Lille)
Pr Patrick Mertens (Lyon)
Dr Malou Navez (Saint-Etienne)